Trong tiểu thuyết Tam quốc diễn nghĩa, Ngô Đôn xuất hiện ở hồi 18, cùng Tôn Quán, Doãn Lễ, Xương Hi là bốn tướng cướp ở quận Thái Sơn, gọi chung là Thái Sơn tứ khấu. Lã Bố muốn tiêu diệt Lưu Bị, Tào Tháo, phái Trần Cung, Tang Bá đến liên kết với giặc cướp Thái Sơn nhằm đánh phá Duyện Châu.[3] Khi quân Tào Tháo tấn công, Ngô Đôn cùng ba tướng khác phòng ngự Tiêu Quan. Tào Tháo phái Hứa Chử ra đánh, bốn tướng hợp lực cũng không lại, chạy về cửa ải.[4] Sau khi Tào Tháo tiêu diệt Lã Bố, Tang Bá đầu hàng, lại chiêu an Tôn Quán, Ngô Đôn và Doãn Lễ về với Tào Tháo.[5]